作者：李辛等
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
摘自《临床儿科杂志》年第5期
1病史患儿，女，11岁。于6年前无明显诱因下出现反复发热，发热时体温最高可达40℃，每次持续1～2周，间隔2～3个月发作一次，偶有咳嗽流涕，发热时偶伴有膝关节疼痛，关节处无明显红肿，无寒颤、皮疹。
医院抗生素、地塞米松治疗2～3d后，体温可降至正常，热退后停药。
平时居住在城市，无疫区疫水接触史，患儿有鼻炎病史，幼年时有湿疹病史，生长发育可。
追问病史发现患儿有反复口腔溃疡及外阴溃疡。
患儿系G1P1，家族中无类似病史，父母体健，非近亲结婚。
半年前患儿因高热至外院查血常规：WBC10.2×/LN69.8%L20.0%EOS3.0%Hbg/LPlt×/LCRP.9mg/LESR39mm/h
患儿因再次高热至上海儿童医学中心就诊，门诊查血常规：WBC7.6×/LN19.2%L64.8%EOS8.9%单核细胞0.9%Hbg/LPlt×/LCRP6mg/LESR28mm/h
肝肾功能无明显异常。
补体C3、补体C4、总补体活性、抗链球菌溶血素O定量均阴性。
类风湿因子、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、抗心磷脂抗体、血清铁蛋白均阴性。
抗可溶性抗原、抗核抗体、人体细胞抗原B27均阴性。
寄生虫全套（－）。
结核感染T细胞斑点试验(T-SPORT)（－）。
IgG16.6IU/L，IgA、IgM（－），IgEIU/L，NK降低3.45%。
胸部CT示肺纹增多增粗。
腹部B超示肝胆胰脾肾无异常。
子宫卵巢B超无异常。
彩色超声心动图示二、三尖瓣轻度反流，主动脉瓣轻度反流，左房、左室稍增大。
骨髓穿刺示骨髓增生性改变。
2入院查体身高cm（P90～P97），体质量35.5kg（P25～P50），神清，精神反应可，浅表淋巴结未触及肿大，体型消瘦，四肢偏长，耳稍大，手掌纹理偏深，咽红，唇内侧缘可见一处圆形深溃疡，心音有力，心律齐，心率次/min，心前区未闻及杂音。腹软，肝脾不大，外阴可见溃疡愈合后色素沉着（图1）。
3基因检测经医院医学伦理委员会审批及父母的知情同意，为明确该患儿诊断，予细胞遗传学检查并完善全基因芯片扫描。使用SurePrintG3CustomCGH+SNP（4×K）芯片进行全基因组扫描发现患儿基因组不平衡现象，整条8号染色体单体及整条X染色体单体重复（图2）。外周血培养后进行染色体核型分析（带，G带），共分析30个细胞，其中18个细胞核型为48,XXX,+8；12个细胞核型为47,XXX（图3）。
4诊断根据患儿幼年起病，主要表现为反复发热，同时伴有CRP和ESR明显增高，考虑患儿有细菌感染可能，并且患儿有鼻炎史及幼年时湿疹病史，以及嗜酸细胞增高和IgE显著升高，疑患儿有高IgE综合征可能。
进一步详细的病史询问及查体中发现患儿有反复口腔溃疡及外阴溃疡病史。而根据年国际贝赫切特综合征研究小组对来自27个国家的例患者进行研究结果及评分诊断标准，对眼炎、口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤、中枢神经系统及血管受累情况进行评分（表1），总得分4分及4分以上可诊断为贝赫切特综合征。
该患儿存在反复口腔溃疡及外阴溃疡病史，总评分为4分，明确诊断其患有贝赫切特综合征。
5最终诊断47,XXX/48,XXX,+8合并贝赫切特综合征
6讨论贝赫切特综合征是一种以反复发生的口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼病变为主要临床特征的慢性全身性血管炎性疾病。目前贝赫切特综合征病因及发病机制尚不明确，认为与遗传、感染及环境等因素相关。其中遗传因素在发病中起重要作用，其中已发现HLA-B51为易感基因，与眼、消化道受累密切相关。
8三体综合征，目前认为其发生的遗传病理既有生殖细胞减数分裂过程中染色体不分离，又与合子后体细胞有丝分裂染色体分离失调有关。纯合子8三体综合征常是胎儿宫内早期死亡的一种原因，而嵌合子的8三体综合征（trisomy8mosaicism，T8M）可有面部畸形、关节和骨骼的发育异常、泌尿生殖畸形、先天性心脏病、胼胝体发育不全及轻度至中度智力低下等表现。
47,XXX综合征的产生原因同体染色体非整倍体的产生原因类似，主要是由于母方染色体不分离所致，而其中主要错误发生阶段是细胞第一次减数分裂时期，47,XXX综合征患儿均为女性没有明显的外表特征，出生时无明显的先天畸形表现，身高一般略高于同龄人平均高度。本例患儿具有体型消瘦、四肢偏长、耳稍大、手掌纹理偏深的体征，同时身高位于同年龄同性别儿童P90~P97。研究表明，X染色体Xq21.2位点SHOX基因的过量表达可导致高身材，这可能是导致47,XXX综合征患者的身材偏高的原因之一。
既往曾有贝赫切特综合征合并骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）的报道，其特点多伴有8三体异常。有文献报道，约6.5%至16.3%原发性MDS患者存在8三体异常，这一比例在贝赫切特综合征合并MDS患者中可高达73.7%。而原发性8三体合并贝赫切特综合征目前国内尚未见报道。在目前的研究中，8三体患者中炎症因子的过度表达可能与白塞病相关。TNF相关凋亡诱导配体及其受体在淋巴细胞稳态中起重要作用，而编码TNF相关凋亡诱导配体受体的基因位于8号染色体短臂21~22位点（8p21~22）。同时T淋巴细胞稳态失常也参与了贝赫切特综合征的发病。炎症因子白介素-7（IL-7）是由位于8号染色体长臂12~13位点（8q12~13）上的基因编码，并可由肠上皮细胞产生，调节表达受体黏膜淋巴细胞增殖，IL-7过度表达可使小鼠产生慢性结肠炎，IL-7缺陷小鼠不会患结肠炎。这可能表明8三体患者存在白塞氏病及MDS的高风险。对本例原发性染色体核型47,XXX/48,XXX,+8的临床表型，仍需进一步的追踪随访观察。
回顾该例患儿诊治过程，从发病到明确诊断耗时较长，在治疗中有反复应用激素现象，掩盖了真实病情。故在临床工作中，对于长期发热、病因不明的患者，应该避免轻易使用激素。在该患儿诊治初期，曾考虑患儿可能患有高IgE综合征。高IgE综合征是一种罕见而复杂的原发性免疫缺陷病，主要临床表现为顽固湿疹样皮疹，反复细菌感染引起的皮肤及肺部脓肿，并伴有血清IgE水平显著升高。根据基因突变的表型，可将高IgE综合征分为两种类型，即常染色体显性基因突变遗传类型（autosomal-dominancehyper-IgEsyndrome）和常染色体隐性基因突变遗传类型（autosomal-recessivehyper-IgEsyndrome），其中前者致病基因为STAT3，后者致病基因为DOCK8、Tyk2。为明确该患儿诊断，予以完善全基因芯片检测。全基因扫描STAT3、DOCK8、Tyk2基因检测未发现突变基因，遂予排除高IgE综合征。通过进一步仔细的病史询问，发现该患儿伴有反复口腔溃疡及生殖器溃疡病史，进一步诊断贝赫切特综合征及完善了染色体核型分析，明确了该患儿诊断。所以在疑难病患儿的诊疗过程中需注意详细的病史询问和体格检查，并通过已知检查，进一步思考，避免有所遗漏。
本例患儿诊治过程中同时应用二代测序及传统的染色体核型分析进行明确诊断。传统染色体核型分析能很好地检测出整条染色体异常或及10Mb以上片段的重复和缺失，无法检出微小的片段重复和缺失，而测序检测能够非常精确判读。与传统核型分析相比，二代测序技术的灵敏度、特异度与染色体核型分析技术具有较高的一致性，且能精确分析微小变异，同时受个人主观影响较小，结果重复性好。对染色体不同大小的染色体微缺失、微重复能进行精准判断。但二代测序技术在染色体平衡易位、低水平的嵌合体变异往往存在困难，虽然可以通过增加测序深度进行检测，但成本高昂，技术难度大，样本DNA质量要求高，很难在临床上普及应用。所以染色体核型分析与高通量测序疾病筛查上有着相互补充的作用，联合运用对疾病的诊断和预后更为全面和经济。
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